Sindromi Neurocardiofaciocutanee

Negli ultimi anni la recente identificazione dei meccanismi molecolari alla base della Sindrome di Noonan, Sindrome  LEOPARD, Sindrome di Costello e Sindrome Cardiofaciocutanea (CFC), ha permesso di confermare la stretta relazione esistente tra queste sindromi malformative, evidenziata precedentemente sulla base delle evidenze cliniche. Tali sindromi malformative condividono numerose caratteristiche cliniche, tra cui dimorfismi facciali, difetti cardiaci congeniti, deficit d’accrescimento e cognitivo, coinvolgimento ectodermico (cute e annessi), anomalie dell’apparato scheletrico e, in alcuni casi, predisposizione a specifici tumori o emopatie maligne, giustificando il loro raggruppamento in un’unica famiglia di sindromi “neurocardiofaciocutanee”.

 

Tali condizioni comprendono:

- la sindrome di Noonan (v.allegato)

- la sindrome LEOPARD

- la Sindrome Noonan multiple giant cell lesion

- la sindrome di Costello (v. allegato)

- la sindrome CFC

 

Tutte queste condizioni sono dovute mutazioni di geni che regolano una unica cascata di traduzione del segnale alla cellula definita cascata RAS-MAPK.

 

Sindrome LEOPARD

Comprende un gruppo di pazienti con fenotipo clinico simile alla Sindrome di Noonan associato a Lentigginosi, alterazioni Elettrocardiografiche; ipoacusia neurosensoriale, cardiomiopatia ipertrofica. Sono descritti oltre 200 casi. I pazienti con queste caratteristiche cliniche presentano nell’85% dei casi mutazioni specifiche del gene PTPN11. In alcuni casi il fenotipo clinico si sovrappone con la Neurofibromatosi/sindrome di Noonan, condizione dovuta a mutazione del gene NF1.

 

Sindrome Noonan/multiple giant cell lesion

Comprende un gruppo di pazienti con fenotipo clinico simile alla Sindrome di Noonan caratterizzato da lesioni multiple a carico del tessuto osseo (di solito mandibola) associate alla presenza di cellule giganti multinucleate. Tale condizione, inizialmente considerata come una entità nosologica distinta (Noonan-like sindrome with multiple giant cell lesions), alla luce dei dati molecolari dovrebbe essere considerata come parte dello spettro fenotipico della Sindrome di Noonan.  Nel 50% dei casi è dovuta a mutazioni del gene PTPN11.

 

 

Sindrome CFC
E’ una condizione rara.

 

Caratteristiche cliniche:

Anomalie cardiache (Cardio):

si riscontrano nella quasi totalità dei pazienti e nella maggior parte dei casi sono rappresentate  da cardiomiopatia ipertrofica, sebbene sono descritti casi con stenosi della valvola polmonare o altre displasie valvolari, difetti congeniti tipo Difetto interatriale o interventricolare.

Caratteristiche craniofacciali (Facio):

macrocefalia relativa, fronte alta, costrizione bitemporale, arcate sopraorbitarie ipoplasiche, ipertelorismo, telecanto, epicanto, ptosi, naso piccolo con ipoplasia della radice e narici anteverse, padiglioni auricolari a basso impianto, angolati posteriormente, con digitazioni sul lobo, filtro profondo, relativa micrognatia

Caratteristiche ectodermiche (Cute):

Ipercheratosi palmo-plantare, ulteritema ophrogene (tipica “dermatite” a livello delle arcate sopraccigliari), ittiosi; capelli sparsi, ricci, fini e radi; sopracciglia ipoplasiche; unghie distrofiche  

 

Caratteristiche scheletriche:

Ricordano sia la Sindrome di Noonan sia la Sindrome di Costello: collo corto, deformità del torace

Crescita
I parametri di peso e lunghezza alla nascita sono di solito nella media.

Dopo la nascita insorgono gravi difficoltà alla deglutizione e problemi gastrointestinali (RGE) che determinano rallentamento della crescita ponderale e bassa statura

Sviluppo psicomotorio

E’ di solito presente ritardo psicomotorio moderato-grave ed epilessia a volte farmacoresistente    

Altre caratteristiche cliniche

In alcuni pazienti sono presenti anomalie dei genitali (come criptorchidismo nei maschi) e anomalie del Sistema Nervoso Centrale (es. Malformazione di Chiari tipo I, idrocefalo)

 

Genetica

Tutti i casi di sindrome CFC sono dovute a mutazione de novo cioè l’evento si verifica per la prima volta nel soggetto affetto come mutazione spontanea dell’informazione genica. In questo caso la probabilità che l’evento si ripeta nelle successive gravidanze (rischio di ricorrenza) è pari al 5%.

La maggior parte dei pazienti affetti da Sindrome CFC presenta una mutazione del gene BRAF (75-80% dei casi).Una piccola percentuale di pazienti con fenotipo CFC presenta mutazioni dei geni MEK1 e MEK2 (10-15% dei casi) e del gene KRAS (<5% dei casi).Il fenotipo dei pazienti con le diverse mutazioni è spesso sovrapponibile.

Diagnosi
La diagnosi di Sindrome CFC si basa sulle caratteristiche fenotipiche. La conferma genetica si ottiene in più dell’ 80% dei casi con l’analisi dei geni individuati. L’esame del cariotipo è di solito normale. L’indagine genetica viene condotta con tecniche di biologia molecolare.

 

 

Sindrome di Noonan

 

La Sindrome di Noonan è una condizione genetica descritta nel 1963 dalla Dr.ssa Jacqueline Noonan, una cardiologa pediatra che notò, nei pazienti che giungevano alla sua osservazione per una patologia di una valvola del cuore (la stenosi polmonare), la presenza di caratteristiche facciali simili e di bassa statura. I casi descritti erano sia maschi che femmine. Occasionalmente questo gruppo di anomalie si presentava in più membri di una stessa famiglia. La prima descrizione della sindrome sembra risalire al 1883 da parte di Kobylinski.

Tale condizione venne confusa per diversi anni con un'altra sindrome, descritta da Turner nel 1938, quest’ultima tuttavia è una condizione presente solo nei soggetti di sesso femminile e presenta una alterazione dei cromosomi sessuali evidenziabile con l’esame del cariotipo.

Finalmente nel 1965 la Sindrome di Noonan venne definita come una entità a sé stante prendendo il nome da colei che la descrisse.

• Epidemiologia
• Storia naturale
• Caratteristiche cliniche
• Genetica e Patogenesi
• Diagnosi
• Terapia

Epidemiologia
L’incidenza è stimata tra 1/1000 - 1/2500 nati, sebbene una lieve espressione della condizione può essere presente in 1/100. La sindrome è presente in diverse etnie.
Colpisce in maniera uguale i maschi e le femmine.

E’ presente sin dalla nascita ma la diagnosi può essere fatta a diverse età. L’età media in cui viene posta la diagnosi è 9 anni. Nel neonato le caratteristiche cliniche sono spesso sfumate, pertanto se non è presente una cardiopatia congenita o storia familiare positiva, la diagnosi viene posta più tardivamente, di solito nella prima infanzia. Anche in età adulta le caratteristiche fenotipiche divengono più sfumate.

Storia naturale
La storia prenatale può essere complicata da igroma cistico in sede nucale (tumore benigno del tessuto linfatico), edema del feto o più tardivamente da polidramnios (aumento del quantitativo di liquido amniotico).

Nella prima infanzia è comune il riscontro di problemi alimentari (in particolare difficoltà di suzione e vomito) ed in alcuni casi è stata necessaria la nutrizione mediante sondino naso-gastrico. Tali problemi migliorano e si risolvono con la crescita.

Le caratteristiche fenotipiche si modificano divenendo più lievi nell’età adulta.

La principale causa di morbidità e mortalità è rappresentata da una grave patologia cardiaca. In assenza di questa (o in presenza di forme non gravi di cardiopatia congenita) la sopravvivenza media è in genere simile a quella della popolazione normale.

Caratteristiche cliniche
Le caratteristiche cliniche dei pazienti con Sindrome di Noonan sono numerose ed il grado di gravità differisce da paziente a paziente (variabilità di espressione fenotipica). Non tutte le caratteristiche descritte in seguito devono essere necessariamente presenti nel singolo paziente per porre la diagnosi.

Anomalie cardiache
Si riscontrano nel 50-80% dei pazienti e sono rappresentate da:

• Stenosi della valvola polmonare (20-50%): ristrettezza della valvola che porta il sangue dal cuore ai polmoni per essere ossigenato. In alcuni casi questa valvola appare più spessa o di forma irregolare.
• Cardiomiopatia ipertrofica (20-30%): patologia nella quale si verifica un aumento di spessore del muscolo cardiaco con compromissione più o meno grave della sua funzionalità
  Meno frequentemente si riscontra:
• Difetto interatriale (10%): presenza di un foro tra gli atri.
• Difetto interventricolare (5-10%): presenza di un foro tra i ventricoli.
  Nella maggiorparte dei casi la presenza di un soffio cardiaco alla nascita fa porre il sospetto di una cardiopatia e l’esame che consente la diagnosi è rappresentato dall’ecocardiogramma.

Caratteristiche facciali

• Occhi: la palpebra superiore dà l’impressione di essere pesante per cui copre parte dell’occhio (ptosi palpebrale), la rima palpebrale è rivolta verso il basso, vi è una piega cutanea che copre l’angolo interno degli occhi (epicanto) e aumento della distanza che separa i due occhi (ipertelorismo).
• Orecchie: possono presentare un impianto basso, ispessimento dell’elice ed essere ruotate posteriormente.
• Naso: la radice del naso è appiattita e questo contribuisce a far sembrare aumentata la distanza tra i due occhi.
• Bocca: filtro prominente con solcatura evidente, a volte micrognatia.
• Collo: appare corto e presenta delle pliche cutanee che dalla parte superiore del collo si estendono lateralmente sulle spalle (pterigio). I capelli possono avere una bassa attaccatura sul collo.

Crescita
I parametri di peso e lunghezza alla nascita sono di solito nella media.
Dopo la nascita la crescita è di solito ai limiti inferiori della norma.
Nell’età adulta il parametro maggiormente compromesso è quello della statura. La statura definitiva è in media di 162.5 cm nei maschi e 151 cm nelle femmine.
In alcuni casi è stato effettuato trattamento con ormone della crescita con variabili risultati
Sono state elaborate delle curve di crescita specifiche per bambini con la Sindrome di Noonan che è bene utilizzare nella valutazione di tali pazienti.

Sviluppo psicomotorio
Le tappe dello sviluppo psicomotorio in alcuni casi (circa 25% dei pazienti) sono acquisite con ritardo (ad es. acquisizione della posizione seduta in media a 10 mesi, primi passi a 21 mesi). E’ comune infatti nei primi mesi di vita una riduzione del tono muscolare (ipotonia) che migliora con l’età.
Nel 33% dei casi è presente un ritardo mentale che è di solito lieve-moderato con maggiore compromissione dell’area del linguaggio.

Altre caratteristiche cliniche
Apparato muscolo-scheletrico: la maggiorparte dei pazienti (90-95%) presenta una particolare conformazione dello sterno: carenatum (sporgente) nella parte superiore ed excavatum (depresso) in quella inferiore ed in percentuale minore degli arti superiori (cubito valgo); può essere presente cifosi o scoliosi.

• Criptorchidismo: nel 60% dei maschi vi è mancata discesa di uno o entrambi i testicoli nello scroto.
• Problemi di coagulazione: circa il 65% dei pazienti ha disturbi della coagulazione con tendenza a sanguinare facilmente.
• Pubertà: può essere ritardata (in particolare nei maschi)ù
• Apparato genitourinario: in circa l’11% dei pazienti possono essere riscontrate anomalie del tratto urinario (di solito di lieve entità) come dilatazione della pelvi,rene a ferro di cavallo, etc.
• Apparato uditivo: è frequente il riscontro di otiti medie, in una bassa percentuale di casi (3%) è stata descritta sordità neurosensoriale.
• Apparato oculare: in più del 95% dei pazienti si riscontarno anomalie oculari come strabismo e/o difetti di rifrazione
• Apparato dentale: può essere presente malocclusione
• Addome: si può osservare un aumento di volume del fegato e della milza (epatosplenomegalia) non in relazione alla patologia cardiaca

Genetica e Patogenesi
Trasmissione autosomica dominante (30-75%): in una percentuale di casi che va dal 30 al 75% dei casi vi è una storia familiare positiva per Sindrome di Noonan; in questi casi la trasmissione avviene attraverso un meccanismo di tipo autosomico dominante, cioè è sufficiente la mutazione di un solo gene della coppia genica per determinare la malattia (in tal modo un genitore affetto ha il 50% di probabilità di trasmettere la malattia al figlio).

Mutazione de novo (50%): in circa il 50% dei casi l’evento si verifica per la prima volta nel soggetto affetto come mutazione spontanea dell’informazione genica. In questo caso la probabilità che l’evento si ripeta nelle successive gravidanze (rischio di ricorrenza) è pari al 5%.

Esiste, comunque, una notevole eterogeneità genetica (variabilità genetica che determina lo stesso fenotipo o fenotipi simili)

Inizialmente le ricerche di biologia molecolare hanno evidenziato, in alcuni casi familiari di sindrome di Noonan, il coinvolgimento di un gene mappato sul braccio lungo del cromosoma 12.

Successivamente nel 2001 è stato individuato il primo gene, le cui mutazioni sono responsabili di circa il 50% dei casi di S. di Noonan chiamato PTPN11.

Successivamente sono stati individuati altri tre geni responsabili della S.Noonan:

-KRAS (3-17% dei pazienti)

-RAF1 (< 5% dei pazienti)

-SOS1 (10%)

Esiste, per alcuni mutazioni, una correlazione tra il genotipo ed il fenotipo clinico: ad es. le mutazioni di PTPN11 sono più frequenti nei pazienti con stenosi della valvola polmonare più che nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica; alcune specifiche mutazioni del gene PTPN11 predispongono allo sviluppo di leucemia mielomonocitica giovanile e pertanto i pazienti che presentano questo particolare tipo di mutazione saranno sottoposti a controlli specifici; i pazienti con mutazioni di RAF1 più frequentemente presentano cardiomiopatia ipertrofica e severa difficoltà di crescita nel periodo neonatale; i pazienti con mutazioni di SOS1 più frequentemente presentano accrescimento e sviluppo psicomotorio normale.

Tali geni fanno parte di un'unica cascata di geni definita cascata RAS-MAPK. Mutazioni di altri geni in tale cascata sono responsabili delle altre sindromi con caratteristiche affini alla S.di Noonan le cosiddette sindromi neurofaciocutanee (Sindrome CFC, Costello, LEOPARD, Noonan multiple-giant cell)

Diagnosi
La diagnosi di Sindrome di Noonan si basa sulle caratteristiche fenotipiche. La conferma genetica si ottiene in più del 50% dei casi con l’analisi dei geni individuati.

L’esame del cariotipo è di solito normale. L’indagine genetica viene condotta con tecniche di biologia molecolare.

Terapia
Medica

• Terapia della cardiopatia
• Terapia con GH per la bassa statura à a tale proposito i risultati delle ricerche effettuate dimostrano un miglioramento della statura (sia nei soggetti che presentavano un effettivo deficit di ormone della crescita che nei pazienti con secrezione normale dell’ormone) a breve termine (un anno dopo l’inizio del trattamento); più discordanti sono i dati relativi all’efficacia del trattamento a lungo termine e quindi sulla statura finale.
  Non è dimostrato alcun effetto dannoso della terapia con ormone della crescita sulla cardiomiopatia ipertrofica, sebbene in molti studi venivano esclusi dal trattamento i bambini con evidenza di cardiomiopatia ipertrofica.
• Terapia del criptorchidismo
• Trattamento riabilitativo nei pazienti che manifestano un ritardo psicomotorio

Chirurgica

Trattamento del criptorchidismo non responsivo alla terapia medica.
Trattamento di alcune forme di cardiopatia.
Correzione di alcune forme gravi di anomalie scheletriche (pectus excavatum e carinatum), di strabismo e di ptosi

La Sindrome di Costello

Dalle origini…

 

Nel 1971 e nel 1977 Costello, un pediatra neozelandese, ipotizzò l’esistenza di una nuova sindrome caratterizzata da ritardo psicomotorio, anomalie del viso ed escrescenze in corrispondenza del naso (papillomi nasali) e descrisse il caso di due bambini (un maschio ed una femmina) affetti da questa nuova condizione.

Le anomalie del viso comprendevano una testa grande rispetto al resto del corpo, bocca e orecchie grandi, capelli ricci, lingua grossa e sporgente e collo corto e ricordavano l’aspetto grossolano del volto di alcune malattie da accumulo come le mucopolisaccaridosi. Caratteristiche della nuova condizione erano, inoltre, l’eccesso di liquido amniotico durante la gravidanza (polidramnios), la precoce insorgenza di disturbi alimentari, lo scarso accrescimento postnatale.

Elementi comuni ai due casi descritti erano il colorito olivastro della cute, pliche cutanee ridondanti su mani e piedi, dita corte e larghe con alterazioni delle unghie, alterazioni scheletriche come iperestensibilità delle dita e progressivo sviluppo di blocchi articolari, in particolare a carico del gomito.

A seguito di questa prima descrizione per almeno un decennio non vennero effettuate in letteratura ulteriori segnalazioni e bisognerà aspettare il 1991 affinchè tale condizione venisse riconosciuta come entità distinta.

Nel 1991, infatti, der Kaloustian prima e Martin e Jones successivamente segnalarono due casi simili a quelli descritti da Costello, confermando l'esistenza di una nuova sindrome, a cui si riferirono con il nome di Sindrome di Costello.

Gli autori descrissero più approfonditamente gli elementi cardine per la individuazione della nuova condizione.

Nello stesso anno Berberich in un congresso sulle sindromi polimalformative, segnalò tre casi, che ad una revisione successiva vennero individuati come affetti da sindrome di Costello. In questa comunicazione sono importanti due aspetti: l’inserimento della patologia cardiaca nello spettro distintivo della sindrome di Costello e l’ipotesi genetica sull’ereditarietà della sindrome, in quanto due dei tre pazienti descritti erano fratelli.

Incidenza

Una reale incidenza della sindrome di Costello non è stata calcolata. In letteratura sono stati descritti oltre 100 casi di pazienti affetti da questa condizione. Molti altri pazienti non descritti in letteratura (almeno un altro centinaio) si ritiene siano membri delle associazioni internazionali delle famiglie. Sicuramente fino alla scoperta della causa genetica della Sindrome di Costello ci sono stati numerosi casi non diagnosticati correttamente (confusi con la Sindrome di Noonan o con la Sindrome Cardio-Facio-Cutanea), pertanto una stima più corretta della reale incidenza di questa condizione verrà definita adesso che la causa genetica è nota.

Criteri diagnostici

Le caratteristiche cliniche principali maggiormente utili nella diagnosi clinica della Sindrome di Costello sono rappresentate dalle caratteristiche craniofacciali (che evolvono nel tempo), il ritardo psicomotorio di solito lieve-moderato, il ritardo di crescita postnatale, le alterazioni della cute e i papillomi (che possono tuttavia comparire tardivamente). Questi elementi sono gli stessi presenti nella descrizione iniziale di Costello. A queste caratteristiche si possono aggiungere l’aumento del peso alla nascita, le anomalie cardiache e scheletriche. Una caratteristica abbastanza usuale della sindrome è la deviazione ulnare delle dita che per la sua particolarità è considerato elemento specifico della sindrome. La recente scoperta del gene che causa della sindrome di Costello permette attualmente di confermare la diagnosi clinica in più dell’80% dei casi.

La diagnosi differenziale

Nel 1991 Der Kaloustian evidenziò, per primo una similarità tra questa nuova condizione e altre due sindromi precedentemente descritte: la Sindrome di Noonan e la sindrome Cardio-Facio-Cutanea, e a causa dei pochi casi fino ad allora descritti considerò erroneamente l’assenza di cardiopatie congenite come elemento differenziale con tali due condizioni. In seguito lo stesso Costello, nella rivisitazione dei due casi inizialmente descritti, sottolinea le similarità e le differenze esistenti tra le tre condizioni: Sindrome di Costello, Sindrome Cardio-Facio-Cutanea e Sindrome di Noonan.

Le nuove acquisizioni genetiche sulla Sindrome di Costello, Noonan e Cardio-Facio-Cutanea hanno permesso recentemente una migliore definizione del fenotipo dei pazienti affetti dalla Sindrome di Costello e permetteranno in futuro una più agevole diagnosi differenziale tra le tre condizioni.

Nei diversi studi, sulla base delle caratteristiche fenotipiche, vengono, inoltre, prese in considerazione nella diagnosi differenziale il leprecaunismo (condizione caratterizzata da resistenza per il recettore dell’insulina) e la cutis laxa.

Nel periodo immediatamente successivo alla nascita la presenza di elevato peso neonatale associato in alcuni casi a macroglossia può porre il dubbio diagnostico di alcune malattie da iperaccrescimento quali la Sindrome di Beckwith-Wiedemann o la Simpson-Golabi-Behemel, tuttavia l’andamento della crescita successivo (grave ritardo di crescita nella Sindrome di Costello, continuo iperaccrescimento nelle sopra citate condizioni) permette agevolmente la diagnosi differenziale.

Le problematiche nutrizionali e di accrescimento

Martin e Jones (1991), furono i primi due autori che sottolinearono il problema della crescita nella sindrome di Costello, in particolare, evidenziarono la possibilità di difficoltà alla deglutizione, di cui la spia iniziale potrebbe essere il polidramnios (aumento del liquido amniotico) e osservarono che l’aumento dell’introito calorico non influenzava la crescita almeno nella prima fase della vita, successivamente invece si osservava un incremento della crescita ponderale permanendo un deficit staturale. Tale riscontro avrà una sua formalizzazione, successivamente, nella distinzione di due fasi precise nella storia naturale della condizione (Zampino 1993): 1^a fase detta “marasmica” (in quanto lo scarso accrescimento dei primi mesi di vita ricorda le gravi malnutrizioni calorico-proteiche che si osservano nei bambini dei paesi in via di sviluppo), 2^a fase detta “pseudotesaurismosica” (in quanto le caratteristiche cliniche dei pazienti più grandi ricordano quelle dei pazienti affetti da malattie da accumulo dette tesaurismosi).

La problematica nutrizionale nella Sindrome di Costello è stata, successivamente, oggetto di riflessione da parte di numerosi autori: nel 1995 Fryns e Umans e l’anno successivo Popa e Fryns ribadirono che l’elemento principale per una diagnosi tempestiva della malattia è la presenza di precoci disturbi alimentari e di grave ritardo di crescita postnatale, che in genere presenta risoluzione spontanea e inspiegata dopo i primi 2-3 anni di vita. L’eccesso di liquido amniotico, in questa ottica, sembrerebbe il risultato della comparsa durante la vita intrauterina del disturbo della deglutizione.

Lo stesso Fryns e Devliger considerarono la triade polidramnios, macrosomia fetale e precoce comparsa di ritardo di accrescimento nel periodo neonatale un segno distintivo per una diagnosi precoce della sindrome.

Le difficoltà alimentari rappresentano, nei primi anni di vita il problema clinico maggiormente rilevante. La maggior parte dei bambini presenta difficoltà alla suzione e/o deglutizione spesso richiedenti la necessità di nutrizione mediante sondino nasogastrico o nutrizione parenterale. Le difficoltà alla suzione e alla deglutizione non rappresentano l’unico determinante dello scarso accrescimento in quanto anche i bambini nutriti mediante nutrizione artificiale continuano a mantenere un ritmo di crescita rallentato, suggerendo ancora una componente metabolica alla base della sindrome. In alcuni pazienti la concomitante presenza di reflusso gastro-esofageo può esacerbare le problematiche di accrescimento. In genere dopo i primi 2-3 anni di vita per cause non

ben definite il ritardo di crescita ponderale si risolve spontaneamente, persistendo un deficit staturale che conduce a bassa statura in età adulta (range staturale finale: 135-150 cm)

Le alterazioni endocrinologiche

Okamoto ha descritto il primo caso di sindrome di Costello affetto da deficit di ormone della crescita, per il quale venne effettuata terapia sostitutiva. Altri casi sono stati successivamente descritti (Legault 2001, Stein 2004, Gregersen 2004) Non è ancora ben definito l’effetto del trattamento con GH sulla statura finale di questi pazienti.

Non è ancora bene definita la possibile correlazione tra trattamento sostitutivo con ormone della crescita nei pazienti affetti da sindrome di Costello e peggioramento della cardiomiopatia ipertrofica o sviluppo di patologia neoplastica. Sono stati segnalati alcuni casi di insorgenza di carcinoma vescicale in pazienti trattati con ormone della crescita (Gripp 2000), di rabdomiosarcoma (Kerr 2003) e di displasia osteofibrosa (Kamoda 2003)

Yetkin ha segnalato un caso di sindrome di Costello con disfunzioni endocrine multiple, comprendenti insufficienza surrenalica, amenorrea secondaria psicogena, gozzo endemico.

Alterazioni transitorie dell’omeostasi glucidica e iperinsulinismo sono state più volte riportate, in particolare in epoca neonatale o nei pazienti cono deficit di GH o ipotiroidismo (Gripp 2000, Gregersen 2004, Alexander 2005).

Lo sviluppo puberale è spesso ritardato nelle bambine con occorrenza del menarca intorno ai 15 anni seguito dalla comparsa di cicli spesso irregolari (Martin and Jones, 1991; Yetkin, 1998).

Nei maschi è comune la presenza di macrogenitalismo.

Utile è la valutazione della densità ossea (mediante DEXA) nei soggetti adulti affetti da sindrome di Costello che spesso appare ridotta come conseguenza di ridotta mobilità, ridotto picco di massa ossea e in alcuni casi per concomitanti anomalie endocrinologiche come ipogonadismo. (White 2005)

Le alterazioni cutanee

Sulla presenza delle alterazioni cutanee nella sindrome di Costello ed in particolare sulla presenza di papillomi, sono state effettuate numerose discussioni. Nel 1993 Yoshida affermò che non è necessario includere i papillomi tra i criteri diagnostici della condizione, quando ne vengano rispettati gli elementi fondamentali. Tale osservazione è confermata nello stesso anno da Philip e Mancini e da Teebi e Shaabani data la variabilità di comparsa, in termini di tempo, di tali lesioni nella storia naturale della malattia. Sempre nello stesso anno Kondo sottolineò, invece, l’assoluta necessità dei papillomi tra i criteri diagnostici della condizione e in questo venne affiancato da Patton, per il quale la comparsa di papillomi nasali è stata un elemento fondamentale nella rivalutazione di un paziente considerato affetto da cutis laxa e al contrario colpito da sindrome di Costello e da Torrelo che riesaminando le caratteristiche alterazioni cutanee della sindrome di Costello ne enfatizzò l’importanza per una diagnosi rapida e corretta.

Sicuramente è importante considerare la sindrome di Costello nella diagnosi differenziale delle forme di cutis laxa ed eseguire un lungo ed accurato follow-up per l’inquadramento diagnostico di tali pazienti e per definire la storia naturale di tale malattia. (Davies e Hughes,1994)

Nella maggior parte dei casi le lesioni papillomatose insorgono a livello cutaneo, in particolare in corrispondenza dell’orifizio anale o del naso, non mancano tuttavia segnalazioni di papillomi localizzati a livello di organi interni come la laringe (Say, 1993). Frequente è il riscontro in corrispondenza degli orifizi anale, buccale e nasale di lesioni verrucose.

Tra le altre alterazioni cutanee nei pazienti affetti da Sindrome di Costello bisogna ricordare la tendenza all’iperpigmentazione della cute e l’acanthosis nigricans (cioè una colorazione brunastra della cute associata ad ipercheratosi in particolare in corrispondenza delle pieghe ascellari e del collo), l’ipercheratosi palmo-plantare.

Tra le alterazioni degli annessi cutanei comune è la distrofia ungueale e le alterazioni dei capelli che appaiono spesso radi e setosi.

Le alterazioni scheletriche

Le alterazioni scheletriche caratteristiche della Sindrome di Costello sono rappresentate dalla concomitante presenza di iperlassità di alcune articolazioni (piccole articolazioni delle mani e dei piedi) e progressivo sviluppo di blocchi articolari in particolare a carico del gomito (blocco in flessione) e del Tendine di Achille (con sviluppo di tipica andatura sulle punte). La postura dei pazienti è abbastanza caratteristica: anteroflessione del tronco per progressivo sviluppo di contrattura e sublussazione a carico delle anche, flessione delle ginocchia e dei gomiti, deviazione ulnare delle mani e delle dita. Comune è lo sviluppo di cifoscoliosi. Il torace presenta spesso un aumento del diametro anteroposteriore e può presentare pectus excavatum.

La cardiopatia

Un anomalia cardiaca si riscontra in circa 2/3 dei pazienti affetti dalla Sindrome di Costello.

La presenza di cardiomiopatia ipertrofica, tra le anomalie tipiche della Sindrome di Costello viene segnalata per la prima volta nel lavoro di Philip e Mancini (1993). Precedentemente non era stata riconosciuta l’importanza clinica e diagnostica di tale elemento, probabilmente perché non ricercato sistematicamente, attraverso esami strumentali.

Nel 1995 Fryns e Umans sottolinearono la necessità di eseguire una valutazione ecocardiografica a tali bambini per il rischio di sviluppare una patologia cardiaca.

L’attenzione sulla problematica cardiologica venne riportata in seguito da Fukao e Sakai che sottolinearono l’importanza della cardiopatia nella prognosi e nella storia naturale della malattia.

Nel 1997 Siwik e successivamente Lin nel 2002 hanno riesaminato la letteratura ponendo attenzione alle anomalie cardiologiche riscontrate nella sindrome di Costello. Dai dati della letteratura emerge che la cardiopatia maggiormente ricorrente nella Sindrome di Costello è rappresentata dalla cardiomiopatia ipertrofica nelle sue diverse forme, associata o meno a disturbi del ritmo (1/3 dei casi), pur essendo stati segnalati casi di cardiopatie congenite in circa il 30% dei pazienti (difetto interatriale o difetto interventricolare, prolasso valvola mitralica, etc.).

Le alterazioni neurologiche

Sicuramente la compromissione dello sviluppo neurocomportamentale è una caratteristica costante della sindrome ed è stato un elemento importante nella diagnosi sin dalla prima descrizione da parte di Costello. Nella maggior parte dei casi il ritardo psicomotorio è di grado lieve-moderato. Le tappe di sviluppo psicomotorio sono solitamente acquisite con ritardo con acquisizione della deambulazione autonoma intorno ai 30 mesi (range 12-72 mesi). Anche lo sviluppo del linguaggio appare ritardato e di solito coincidente con il miglioramento delle difficoltà alimentari. I bambini affetti da sindrome di Costello vengono spesso descritti come bambini socievoli.

Nel 1993 Say segnalò il primo caso di sindrome di Costello con idrocefalo triventricolare, malformazione di Arnold-Chiari e spasmi infantili. Successivamente anomalie analoghe sono state riportate da Pratesi nel 1998.

Malformazioni della fossa cranica posteriore tipo Arnold Chiari associata o meno a siringobulbia e/o siringomielia sono state in seguito segnalate da vari autori (Delrue 2003) Se ricercate sistematicamente con l’esecuzione di RMN cerebrale e midollare queste malformazioni presentano un elevata incidenza nei pazienti affetti dalla sindrome di Costello (Gripp 2003; White 2005)

E’ stato inoltre segnalato un caso associato ad epilessia e grave ritardo psicomotorio(Fujikawa 2001), mentre anomalie EEGrafiche sono state riportate da Van Eeghen (1999) e Delrue (2003)

Da segnalare infine la frequente presenza di disturbi del sonno come parasonnie e sindrome delle apnee ostruttive (Della Marca 2006)

Le alterazioni oculari

I pazienti affetti da sindrome di Costello presentano spesso un ritardo nella maturazione visiva, accompagnato dalla presenza di nistagmo che migliora con l’età, strabismo e cataratta. Frequente è l’insorgenza di difetti di refrazione.

Il rischio neoplastico

In letteratura esistono diverse segnalazioni di pazienti affetti da sindrome di Costello che hanno sviluppato neoplasie.

Il primo a delineare la storia naturale della sindrome e ad evidenziare il rischio di comparsa di lesioni neoplastiche è stato Zampino nel 1993, con la descrizione di un paziente con Sindrome di Costello che sviluppò un neuroblastoma. La stessa neoplasia verrà descritta, in seguito, in altri due pazienti (Flores-Nava 2000, Moroni 2000)

Successivamente Kerr pubblicò due casi di sindrome di Costello entrambi complicati dallo sviluppo dello stesso tumore, il rabdiomiosarcoma. Ulteriori casi di tale neoplasia verranno descritti successivamente da Feingold (1999), Sigaudy (2000) e Gripp (2002). Sigaudy ipotizzerà un coinvolgimento del cGMP e della regione 22q12.2.

Sullo rischio neoplastico della sindrome di Costello esistono altre segnalazioni: Suri e Garrett pubblicarono un caso di sindrome di Costello diagnosticato in età adulta e complicato dallo sviluppo di schwannoma del nervo acustico senza mutazione del gene NF2; Franceschini e Licata riportarono il caso di un paziente affetto dalla sindrome di Costello complicato dallo sviluppo di carcinoma vescicale, tale reperto verrà nuovamente segnalato in un caso descritto da Gripp nel 2000.

La revisione più recente sul rischio neoplastico nella sindrome di Costello è quella di Gripp del 2005, dalla quale si evince un’incidenza di patologia tumorale nella sindrome di Costello pari al 17%. Nella maggior parte dei casi si tratta di rabdomiosarcoma con varia localizzazione (addome, pelvi, regione uro-genitale), seguito dal neuroblastoma e più raramente dal carcinoma vescicale.

Il problema fondamentale è tuttora quello di trovare uno screening adeguato per una diagnosi precoce di neoplasia in questi pazienti. Sicuramente l’esecuzione di una ecografia addominale (che alcuni autori propongono di effettuare ogni 3-6 mesi fino all’età di 8-10 anni) è l’esame più utile, sebbene la varia localizzazione del rabdomiosarcoma rende tale screening non sempre efficace. La valutazione delle catecolamine urinarie è utile nella diagnosi precoce del neuroblastoma ma bisogna considerare che una percentuale di pazienti affetti da sindrome di Costello presenta valori normalmente elevati di catecolamine urinarie senza evidenza di patologia tumorale (falsi positivi).

Utile è la ricerca di ematuria per la diagnosi precoce del carcinoma vescicale, mediante esame delle urine da eseguirsi annualmente nei pazienti dai 10 anni in su (Gripp 2005, White 2005).

Tumori benigni come leiomioma gastrico, papilloma intraduttale e papilloma dei plessi corioidei (White 2005), adenoma paratiroideo (Cakir 2004) sono stati riportati da alcuni autori.

Sulla patogenesi della Sindrome di Costello…

La patogenesi della Sindrome di Costello è stata per anni oggetto di discussione da parte degli studiosi.

Diverse ipotesi sono state formulate dai vari autori, ad esempio la possibilità di trovarsi di fronte ad una patologia da accumulo di qualche sostanza non definita (Borochowitz, 1992).

Nel 1994 Di Rocco riscontrò un aumento della eliminazione urinaria di un prodotto del metabolismo corporeo: l’acido sialico, dato che poteva rappresentare la prova oggettiva del sospetto clinico di una malattia da accumulo, ma che non è stato ulteriormente confermato.

Successivamente è stata segnalata la presenza di un caso di sindrome di Costello associata a ipercalciuria con urolitiasi, in assenza di anomalie e/o infezioni del tratto genitourinario, di acidosi tubulare renale e/o di altre elementi che potessero spiegare tale reperto, tuttavia tale riscontro non ha suggerito una ipotesi patogenetica precisa (Assadi e Scott, 1999).

L’ipotesi di una patologia da accumulo è stata ancora sostenuta da un autore giapponese (Kaji) che nel 2002 evidenziò in un paziente affetto da Sindrome di Costello caratteristiche simili alla malattia da accumulo di glicogeno tipo III.

Izumikawa, invece ventilò per primo la possibilità che la sindrome fosse un disordine dei tessuti molli (tessuto connettivo) dato il frequente riscontro di ernie inguinali e/o ombelicale e di anomalie della valvola mitrale nel suo paziente.

Nel 1996 Mori propose una nuova ipotesi patogenetica per la sindrome di Costello: la condizione potrebbe essere determinata da un’alterazione qualitativa dell’elastina (una sostanza situata nel tessuto connettivo) che non coinvolge tutte le zone della cute. Quattro anni più tardi Hatamochi (2000) troverà una riduzione dell’mRNA per l’elastina nei fibroblasti di un paziente affetto da Sindrome di Costello, ipotizzando un deficit di sintesi di tale proteina. Successivamente Hinek troverà che una ridotta deposizione di elastina nei fibroblasti dei pazienti con sindrome di Costello è associata a un deficit funzionale della 67kD elastin-binding-protein. Tale deficit funzionale sarebbe dovuto all’azione di un condroitinsolfato, di cui le cellule dei pazienti con sindrome di Costello, presentano un anomalo accumulo.

L’ipotesi di un coinvolgimento del gene dell’elastina (ELN) verrà esclusa da Tandoi attraverso l’analisi di tale gene in quattro pazienti con Sindrome di Costello.

Alla luce delle nuove acquisizioni genetiche (v.sotto), sono state elaborate nuove teorie relative alla patogenesi della Sindrome di Costello, sebbene alterazioni dell’elastogenesi alla base della Sindrome di Costello sono tuttora sostenute da vari autori (Hinek 2005, Tatano 2006)

… e sulla genetica

L’ipotesi che la Sindrome di Costello fosse una condizione genetica è stata da sempre molto forte.

Inizialmente la descrizione di coppie di fratelli affetti (Berberich 1991, Zampino 1993, Johnson,1998) e di due casi di consanguineità nei genitori di pazienti affetti (Borochowitz 1992, Franceschini 1999) aveva fatto ipotizzare la possibilità che si trattasse di una condizione con trasmissione autosomica recessiva (cioè in cui i due genitori fossero portatori sani di una copia del gene malato).

Nel 1994, tuttavia, Lurie condusse un’analisi genetica sulle famiglie di bambini affetti da sindrome di Costello escludendo la possibilità di un’ereditarietà autosomica recessiva e proponendo un meccanismo di tipo autosomico dominante. La spiegazione dei casi di fratelli affetti risiederebbe in forme di mosaicismo germinale.

Solo in un caso descritto in letteratura (Czeizel e Timar) ed inizialmente classificato come affetto dalla Sindrome di Costello è stata riscontrata un’alterazione cromosomica ed in particolare una traslocazione cromosomica apparentemente bilanciata [t(1,22)(q25,q11)]. In realtà studi successivi sulla stessa paziente hanno dimostrato una alterazione nel gene codificante un fattore di crescita derivato dalle piastrine che spiegherebbe il fenotipo clinico della paziente non più ascrivibile alla Sindrome di Costello.

Il riscontro nei pazienti affetti dalla Sindrome di Noonan di mutazioni nel gene PTPN11 ha indotto (vista la somiglianza per alcune caratteristiche cliniche tra le due condizioni) alla ricerca di mutazioni del gene PTPN11 anche nei pazienti affetti da Sindrome di Costello senza evidenza di alterazioni (Tartaglia 2003, Troger 2003).

…ai nostri giorni

Dopo più di vent’anni dalla prima segnalazione della sindrome, è stata finalmente identificata la presenza nei pazienti affetti da sindrome di Costello di una mutazione germinale nel gene HRAS localizzato sul cromosoma 11p13.3, facente parte della famiglia dei protoncogeni RAS (Aoki 2005). Mutazioni somatiche nel gene HRAS erano state in precedenza ritrovate in diversi tumori, la Sindrome di Costello rappresenta invece il primo disordine associato ad una mutazione germinale de novo dei geni della famiglia RAS (van Steensel 2006, Kerr 2006, Estep 2006, Gripp 2006)

La mutazione germinale a differenza di quella somatica (che interviene in un'unica linea cellulare causando per attivazione di protoncogeni un’abnorme proliferazione e quindi lo sviluppo di patologia tumorale) , determina un disordine di sviluppo generalizzato (con alterazione della crescita cellulare, aumento della proliferazione delle cellule mediata da fattori di crescita, etc.), coinvolgente diversi organi e sistemi e questo spiegherebbe alcune delle manifestazioni cliniche della Sindrome di Costello (es. ipercheratosi cutanea, cardiomiopatia ipertrofica, predisposizione tumorale). Sono in corso diversi studi volti a delineare le possibili correlazioni genotipo-fenotipo nei pazienti affetti da Sindrome di Costello con mutazioni del gene HRAS.